工业效用效率

制药厂压缩空气系统符合GMP的监测

直接用于药材流动和过程控制的压缩气体需要高度重视,并与洁净室技术的良好制造规范(1,2)系统保持一致。如果储存设施(压力容器中的气态氮或随后蒸发的液态氮)的压缩氮供应仍然由氮气制造商的分析证书(CoA)进行定性保证,现场生产的压缩空气变得更加困难:压缩是利用环境空气作为一种资源进行的,在不同的位置可能会有很大的不同,或者会受到直接影响质量的环境影响的强烈影响。

只有在进一步分配中进行净化才能产生合适的质量。为了掌握这些通用条件,需要一份与应用密切相关的规范、一种有效的处理和分发技术,最重要的是,需要通过监控和随后批准在产品上或产品中使用来对规范进行面向使用的监控。

本文旨在展示验证中的风险与规范、机会与责任之间的关系,特别是在样本链中使用现代和校准测量技术。

制药环境中的压缩空气

压缩空气是一种“昂贵的物质”,不仅当你考虑到以可靠的方式使用能源运行压缩空气网络的成本时。这也是因为压缩空气通常比预期的更接近(或进入)产品。

特别是,这包括吹出初级包装,在无菌条件下将产品从容器运输到灌装针,到干燥容器,或在冻干机或发酵罐的高真空后排气。压缩空气对产品的影响非常小,因此在GMP(1,2)系统中需要高度重视。

自动加油站

图示为制药厂中的自动灌装站。

在许多关于官方检查的报告中,经常有人批评,在压缩气体的操作方面,既没有明确的规范,也没有可持续的资格认证或GMP管理。特别是,规范的创建没有执行或执行得不充分。

原因当然是,与液体介质(如纯净水或注射用水)相比,欧洲药典(欧洲药典)没有明确的规范。《欧洲药典》中的“Air Medicinalis”规范不适用于压缩空气规范,因为该规范描述了向患者提供的呼吸空气的验收标准。

来自国际标准化组织的ISO 8573(3)的参考只有有限的用途,因为这里定义了粒子浓度、压力露点和油含量限值的分类,但不推荐在哪些药物应用和哪些类别或规格是必要的和应使用。ISO 8573也没有提到空气传播细菌的可能规范,类似于欧盟GMP指南的附件1。

在最近几个月的官方视察过程中,这一事实已被视为一种趋势。因此,压缩气体氮气和压缩空气已成为监测的重点。更重要的是:关于压缩空气系统GMP义务评估的官方意见发表在德国联邦州卫生保护中央办公室的“备忘录-无菌制造商监测”(4)中,其中指出:

“当指定与产品接触的压缩空气或与产品接触的表面时,必须遵守以下规定:除了制造的产品类型外,风险评估还必须考虑系统设计和出口空气的质量。”

关于碳氢化合物的评估,应注意压缩空气中的油污染是油气溶胶、油蒸汽和其他碳氢化合物的混合物。“油”的定义是碳氢化合物与碳氢化合物的混合物≥ 因此,6个C原子(ISO 8573-1:2010)是合适的。因此,必须澄清测量方法和记录的油成分。无油空气压缩机也需要碳氢化合物监测,因为相应的污染物也通过进气引入。需要考虑ISO 8573中所述的以下纯度参数:

  • 预计细菌数量/颗粒的限制。
  • 可能需要对水和碳氢化合物进行在线监测,特别是由于使用制冷干燥器或带油冷却的空气压缩机的系统,有更高的不符合规范要求的风险。

澄清后,根据ISO 8573的定义,没有极限值,但方向是明确的。为了现在定义规范,建议根据应用(产品的关键性)根据德国机器和设备制造商协会(VDMA)进行分类。例如,在无菌区使用时,“压缩空气与无菌包装材料(工艺空气)的直接接触”在VDMA 15390(5)标准表中定义,具有以下验收标准:

  • 固体污染物的最大粒径和密度:1级,对应于0.1µm和0.1mg/m³。
  • 环境温度>+10°C时的压力露点:4级,对应于+3°C Td。
  • 环境温度<+10°C时的压力露点:2/3级,对应于-40°C Td/-20°C Td。
  • 最大含油量:1级,相当于0.01 mg/m³。
  • 不孕症:是的

安全质量食品标准:5压缩空气标准-网络研讨会记录

下载幻灯片并观看免费网络广播的录制,以了解:

  • 如何分析工厂当前压缩空气系统的质量并确定其位置
  • 根据标准ISO 8573-1污染物和纯度等级,实现所需质量的不同方法
  • 最新技术如何帮助工厂满足SQF指南
  • 根据新的SQF代码测试、监控和记录空气系统
  • 如何使用符合ISO 8573-1:20 0的测试方法,建立适当的压缩空气质量监测计划。

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压缩空气中的污染风险

作为GMP环境中使用压缩空气安全性的主要依据,审计员在检查情况中反复表明,使用“无油空气压缩机”足以确保合格且无污染的压缩空气。不幸的是,这是一个谬误,因为污染的风险通常比预期或已知的要大得多。简化后,可分为两个方面:

  • 压缩空气处理中的主动污染。
  • 连接的空气消耗系统对压缩空气的被动污染。

细菌培养

在培养皿中培养细菌。

在主动污染的情况下,污染的主要原因是使用带油冷却的空气压缩机。但除此之外,还需要在吸入的环境空气中寻找其他污染物之一。

根据进气口的位置,大量的颗粒和油污染物以气溶胶的形式被吸入和压缩。来自空压机运动部件的颗粒和含油量形式的污染(大多较小),特别是长时间运行后,也必须加以考虑。此外,大量的水分来自空气,因此空气传播的细菌可能进入运行中的系统,从而进入管网。

在被动污染的情况下,对压缩空气质量的危险在于,由于不利的同时性因素或管道尺寸不足,“大型耗电设备”导致压缩空气系统中的超压向真空系统逆转。

在无菌通风用压缩空气的情况下,如容器分为真空阶段汽相已经崩溃后,蒸汽灭菌后,或者当阀门开启时的高真空冷冻干燥器的压缩的航空公司,压力线系统的状况是相反的。这里的主要风险是,它可能发生在“最坏情况”的情况下,如此大的,暂时的负压可以出现在压缩空气网络,污染可以通过压缩航空公司从其他操作区域返回到系统。

在设计压缩空气网络时,在连接新用户之前,应对其进行基于风险的检查和规划,或在内部变更控制过程中加以考虑。为了避免这种影响,可以考虑使用所谓的“阻塞&排放回路”和/或在压缩航线上安装止回阀。在任何情况下,这一事实也应作为网络的安装确认(IQ)/运行确认(OQ)确认的一部分进行检查,符合GMP要求。

无论是主动污染还是被动污染:在制药厂内通常分支非常广泛的压缩空气网络中,原则适用:“网络中的内容仍然存在!”

在大多数情况下,清洁是不可能的,或者在航空公司规划过程中通常不打算进行清洁。为了使压缩空气管道内的污染水平可见/可控,因此建议安装所谓的“检查管”,即约50-100厘米(cm)的部分,作为计划维护的一部分,可使用三夹钳连接移除和检查。在极端情况下,污染程度可能导致部分或全部翻新或更换压缩空气网络。

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压缩空气系统和分配的鉴定

在考虑压缩空气系统时,最常被问到的问题之一是需要完全鉴定压缩空气产生和分配的所有组件。这里的第一个困难是,与工艺装置(如无菌工艺的灌装线)相比,GMP合规规划考虑了“卫生设计”“对于空气压缩机来说,这几乎是不可能的。即使空气压缩机偶尔由制造商提供为“符合GMP”的无油运行,这通常仅指没有油冷却和减少润滑/颗粒释放部件。

因此,空气压缩机,包括安装,在良好工程规范(GEP)的规则下检查其技术适用性,提供所有技术相关文件,并记录成功的调试也是公认的GMP规范。在这种背景下,一个经典的IQ/OQ资格证书似乎不太合适。应在GMP公司的验证主计划(VMP)中列出或定义“GMP与GEP”(6)。

该方法于2014年被ISPE采用,并在国际制药工程学会(ISPE)“良好实践指南工艺气体”中发表如下评论:

“天然气生产通常遵循良好工程规范(GEPs)。有关更多信息,请参阅ISPE良好工程规范。天然气不是医药产品,不需要按照良好制造规范生产。(6)”

然而,gmp关键是压缩空气的定性制备,其使用的目的是不对选定的规范产生任何负面影响,并用于与产品相关的工艺领域。准备所需的所有组件的适用性和分销过程中设计资质(DQ), IQ, OQ阶段,包括足够的性能资格(PQ),是一个强制性的资格的一部分作为GMP /验证和结果的偏差或变更管理系统。

与GMP/GEP方法类似,压缩空气的分配和处理仅用于洁净室外的技术用途,这意味着没有直接或间接的产品接触,可再次被视为GEP系统,因此不受正式鉴定规则的约束。

在鉴定过程中,必须特别注意连接的工艺设备/空气消耗装置。在此,还必须确保工艺内的潜在超压或真空条件不会因污染物回流到系统内部管道的风险而对压缩空气系统产生负面影响管道系统。

压缩空气系统中鉴定的系统边界应为工艺系统的传输点,例如,还应检查工艺系统的压力监测传感器是否合格,并在必要时进行定期校准。

质量检验/抽样

随着压缩空气被分类为制药中的关键介质,根据内部规范定期检查压缩空气质量是验证系统不可或缺的一部分:与制药用水系统一样,作为PQ的一部分,还应为调试后的持续运行起草一份样品图纸计划。

监测点的数量和采样频率应在风险分析的基础上确定和规划。根据压缩空气的应用情况,这可能包括分配系统的复杂性(例如长度、分支)或与可能污染风险的连接。

在任何情况下,样品抽取应以其本身是安全的,没有不必要的外部污染的风险的方式进行。应选择所选的测量方法,以便能够根据GMP实际确定所定义的规格。最后一点特别不容易,因为对于单个参数粒子,水分和油含量,以及空气传播细菌的安全样本。这就需要使用大量不同的测量技术和采样方法。

考虑到所涉及的挑战,使用适当的测量设备监测压缩气体系统的物理参数非常重要。例如,由gmp experts GmbH和SUTO iTEC开发的设备能够在有效条件下测量压缩空气监测中的所有相关测量参数,包括添加空气细菌收集器的空气细菌。

压缩空气质量分析仪

图中显示的是SUTO iTEC的S600/AirCheck4压缩空气质量分析仪,带有一个额外的颗粒等速采样单元。等速取样装置用于根据ISO 8573(3)指南取样空气携带的颗粒。
确保传感器的功能性是处理与GMP兼容气体质量检查相关的测量技术的主要挑战之一。在这方面,GMP的一项基本要求是对所用测量传感器进行定期校准。因此,确保国家标准的可追溯性非常重要,在国家标准中,所有测量设备必须可追溯到物理测量变量的最高精度实例。进行的所有校准必须符合EU-GMP指南的要求,并且必须按照良好文件惯例进行完整记录。

确保安全生产

压缩空气系统中的GMP是基于风险的质量参数定义及其在适当的生产和分销技术中的实施之间的相互作用。但只有符合GMP的资格认证和定期采样才能确保避免药品污染的风险。

关于作者

Wolfgang Rudloff是gmp experts GmbH的创始人和首席执行官,是一名机械工程师,是洁净室技术和gmp管理方面的认证专家,他在制药行业拥有30年的管理经验。

Simon Gleissner是SUTO iTEC空气质量仪表的产品经理,电子邮件:sgleissner@SUTO-iTEC.com.

关于gmp-experts GmbH是一家

gmp experts GmbH成立于2008年,是一家面向制药、化妆品和食品行业的国际性咨询公司,专注于gmp咨询、项目管理和gmp培训。它专门从事主动质量体系的评估和整体改进、流程和物流链的优化、偏差和变更管理、供应商和服务提供商的认证审计以及临时授权的承担。有关更多信息,请访问gmp-de.

关于SUTO iTEC

SUTO iTEC产品在全球领先的压缩空气和气体系统的测量和监测应用中发挥着至关重要的作用。自2005年成立以来,SUTO iTEC(前身为CS-iTEC)从未停止过可靠测量技术的创新。除了少数商品,SUTO的所有产品都是自主研发和生产的,以质量和客户利益为重点。对我们来说,服务意味着接近我们的客户,找到个性化的解决方案,并在需要时迅速做出反应。我们通过我们的国际业务来实现这一服务定义——主要在德国和中国,以及在20多个国家的子公司和长期合作伙伴。我们能够将德国人对精度和质量的追求与亚洲人对创新和速度的追求结合在一起,这是任何市场领导者都必须具备的四个品质。欲了解更多信息,请访问www.suto-itec.com.

所有照片由SUTO iTEC提供。

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参考文献

1) 例如GMP指南,附件1“无菌药物的制造”,2009年3月。

2) 例如GMP指南,附件15“鉴定和验证”,2015年10月。

3) ISO 8573-1:2010。

4) ZLG备忘录07120604“监测无菌制造商”,2015年1月。

5) VDMA标准表15390-12014年12月。

6) ISPE“工艺气体良好实践指南”,2011年7月。